ブレークスルー前向き研究：PCRベースの血液CTDNAメチル化技術は、結腸直腸癌のMRD監視の新しい時代を開きます

最近、JAMA Oncology（33.012の場合）は、Fudan大学がん病院のCai Guo-Ring教授と上海Jiao Tong大学医学部のRenji Hospital of MedicineのWang Jing教授のチームによって重要な研究結果[1]を発表しました。 Kunyuan Biologyとのコラボレーション：「分子残存疾患の早期発見と循環腫瘍DNAを介したIII段階IIIの結腸直腸癌のリスク層別化メチル化とリスクの層別化）」。この研究は、大腸がんの再発予測と再発モニタリングにPCRベースの血液ctDNAマルチゲンメチル化技術を適用した世界で最初の多施設研究であり、既存のMRD検出技術方法と比較して、より費用対効果の高い技術経路とソリューションを提供します。結腸直腸癌の再発予測と監視の臨床的使用を大幅に改善し、患者の生存と生活の質を大幅に改善します。この研究はまた、ジャーナルとその編集者によって高度に評価され、この号の重要な推薦論としてリストされ、スペインのフアン・ルイス・バニョーバー教授と米国のアジャイ・ゲエル教授がそれをレビューするよう招待されました。この研究は、米国の主要な生物医学メディアであるGenomeWebによっても報告されました。

結腸直腸癌（CRC）は、中国の胃腸管の一般的な悪性腫瘍です。 2020年国際癌研究機関（IARC）データは、中国の555,000の新しい症例が世界の約1/3を占めており、発生率は中国の共通癌の2番目の場所にジャンプしていることを示しています。 286,000人の死亡者は、世界の約1/3を占めており、中国でのがん死亡の5番目に一般的な原因としてランク付けされています。中国の5番目の死因。診断された患者の中で、TNM段階I、II、III、IVがそれぞれ18.6％、42.5％、30.7％、8.2％であることは注目に値します。患者の80％以上が中期および後期の段階にあり、44％が肝臓と肺と同時または異種の遠い転移を持っています。重荷。国立がんセンターの統計によると、中国の結腸直腸癌治療の平均年間増加は約6.9％から9.2％であり、診断から1年以内の患者の個人的な健康消費は60％を占める可能性があります。家族の収入。がん患者は病気に苦しんでおり、また大きな経済的圧力を受けています[2]。
結腸直腸癌病変の90％を外科的に除去することができ、腫瘍が早期に検出されるほど、根治的な外科的切除後の5年生存率が高くなりますが、ラジカル切除後の全体的な再発率はまだ約30％です。中国の人口における結腸直腸癌の5年生存率は、それぞれI、II、III、IVのステージで90.1％、72.6％、53.8％、10.4％です。
最小残存疾患（MRD）は、根治的治療後の腫瘍再発の主な原因です。近年、固形腫瘍のMRD検出技術は急速に進歩しており、いくつかのヘビー級観察および介入研究により、術後MRDの状態が結腸直腸癌の術後再発のリスクを示すことができることが確認されています。 CTDNA検査には、非侵襲的で、単純で、迅速であり、サンプルのアクセシビリティが高く、腫瘍の不均一性を克服することの利点があります。
大腸がんの米国NCCNガイドラインと結腸直腸癌の中国CSCOガイドラインは、術後再発リスク決定と結腸癌における補助化学療法選択のために、CTDNA検査がII期患者の補助治療決定を支援する予測および予測情報を提供できると述べています。またはIII結腸癌。ただし、ほとんどの既存の研究は、複雑なプロセス、長いリードタイム、および高コスト[3]を持つ高スループットシーケンステクノロジー（NGS）に基づくCTDNA変異に焦点を当てており、がん患者の一般化と低い有病率がわずかに欠如しています。
III期の結腸直腸癌患者の場合、NGSベースのCTDNA動的監視は、1回の訪問で最大10,000ドルで、最大2週間の待機期間が必要です。この研究であるColonaiq®のマルチギンメチル化テストにより、患者は10分の1のコストで動的なCTDNAモニタリングを行い、わずか2日でレポートを取得できます。
毎年中国の結腸直腸癌の560,000症例によると、主にII-III結腸直腸癌（割合は約70％）の臨床患者は、動的監視の緊急需要がより緊急の需要があり、次にMRD動的監視の市場規模がより緊急の需要があります。結腸直腸癌は毎年何百万人もの人々に届きます。
研究結果は重要な科学的および実用的な重要性を持っていることがわかります。大規模な前向き臨床研究を通じて、PCRベースの血液ctDNAマルチゲンメチル化技術は、大腸がんの再発予測と、感度、適時性、コスト効率の両方を備えた再発モニタリングに使用できることが確認されています。 。この研究は、早期スクリーニングと診断における臨床応用値が中央臨床研究によって確認されたKunyによって開発された結腸直腸癌の多遺伝子メチル化テストであるColonaiq®に基づいています。
2021年の胃腸疾患の分野におけるトップ国際ジャーナルである胃腸科（IF33.88）は、フダン大学のZhongshan病院、フダン大学の癌病院、および他の権威ある医療機関の多施設研究結果を、クニャン生物学と共同で報告しました。初期スクリーニングおよび結腸直腸癌の早期診断におけるCollaiq®Changaiq®の優れた性能、および最初はITを調査したのは、結腸直腸癌の予後モニタリングにおける潜在的な応用も調査しています。

リスク層別化におけるCTDNAメチル化の臨床的適用をさらに検証するために、I-III第III期の結腸直腸癌における治療決定、早期再発モニタリングにおける臨床的適用を検証するために、研究チームには、根治的手術を受け、血サンプルを収集したI-III結腸直腸がんの299人の患者が含まれていました。手術の1週間前、手術後1か月後、動的血液の術後補助療法で各フォローアップポイント（3か月間） CtDNAテスト。
第一に、CTDNA検査は、術前および術後の両方で、結腸直腸癌患者の再発のリスクを早期に予測できることがわかった。術前CtDNA陽性患者は、術前CtDNA陰性患者よりも術後再発の可能性が高い（22.0％> 4.7％）。術後早期のCtDNA検査は依然として再発リスクを予測していました。根本的な切除の1か月後、CTDNA陽性患者は陰性患者よりも17.5倍繰り返される可能性がありました。チームはまた、CTDNAとCEAの組み合わせが再発の検出においてわずかに改善されたパフォーマンスを改善することを発見しましたが（AUC = 0.849）、CTDNA（AUC = 0.839）テストのみと比較して違いは有意ではありませんでした。 0.839）。
現在、臨床病期分類とリスク因子を組み合わせていることは、がん患者のリスク層別化の主な基礎であり、現在のパラダイムでは、多数の患者がまだ再発します[4]。診療所には、治療不足が共存しています。これに基づいて、チームは、臨床再発リスク評価（高リスク（T4/ N2）および低リスク（T1-3N1））および補助治療期間（3/6か月）に基づいて、III期の結腸直腸癌の患者を異なるサブグループに分類しました。分析では、CTDNA陽性患者の高リスクサブグループの患者は、6か月の補助療法を受けた場合、再発率が低いことがわかりました。 CTDNA陽性患者の低リスクサブグループでは、補助剤治療サイクルと患者の転帰の間に有意な差はありませんでした。 CTDNA陰性患者は、CTDNA陽性患者よりも有意に優れた予後があり、術後の再発のない期間（RFS）が長い。ステージIおよび低リスクステージII結腸直腸癌すべてのCTDNA陰性患者は2年以内に再発しませんでした。したがって、CtDNAと臨床的特徴の統合は、リスクの層別化をさらに最適化し、再発をよりよく予測することが期待されています。

図1。結腸直腸癌再発の早期発見のためのPOM1での血漿CTDNA分析
動的なCTDNA検査のさらなる結果は、決定的な治療後（根治手術 +補助療法後）（図3ACD）（図3ACD）後の疾患再発モニタリング段階での陰性CTDNAの患者よりも、動的CTDNA検査陽性の患者よりも再発のリスクが有意に高くなることを示しました。そして、そのctDNAは、イメージングよりも20か月前に腫瘍の再発を示すことができ（図3B）、病気の早期発見の可能性を提供することができます再発とタイムリーな介入。

図2。大腸がんの再発を検出するための縦方向コホートに基づくCTDNA分析

「結腸直腸癌の多数の翻訳医学研究が分野をリードしています。特にCTDNAベースのMRD検査は、再発リスクの層別化、治療の決定、早期再発モニタリングを可能にすることにより、結腸直腸癌患者の術後管理を強化する大きな可能性を示しています。

DNAメチル化を変異検出よりも新規MRDマーカーとして選択する利点は、腫瘍組織の全ゲノム配列決定スクリーニングを必要としないことであり、血液検査に直接使用され、正常に由来する体性変異の検出による偽陽性の結果を回避することです。組織、良性疾患、およびクローン造血。
この研究およびその他の関連研究は、CTDNAベースのMRD検査がI-IIIステージ結腸直腸癌の再発のための最も重要な独立した危険因子であり、補助療法の「エスカレーション」や「格下げ」などの治療決定をガイドするのに役立つことを確認しています。 MRDは、I-III期の結腸直腸癌の手術後の再発の最も重要な独立した危険因子です。
MRDの分野は、エピジェネティクス（DNAメチル化とフラグメントミクス）とゲノミクス（超深度​​標的配列決定または全ゲノムシーケンス）に基づいた多くの革新的で非常に敏感で特異的なアッセイで急速に進化しています。 Colonaiq®は引き続き大規模な臨床研究を組織し、アクセシビリティ、高性能、手頃な価格を組み合わせ、日常的な臨床診療で広く使用できるMRDテストの新しい指標になる可能性があると予想しています。」
参照
[1] Mo S、Ye L、Wang D、Han L、Zhou S、Wang H、Dai W、Wang Y、Luo W、Wang R、Xu Y、Cai S、Liu R、Wang Z、Cai G.循環腫瘍DNAメチル化を介した分子残存疾患とI IIIとIIIの結腸直腸癌のリスク層別化。ジャマ・オンコル。 2023年4月20日。
[2]「中国の人口における結腸直腸癌疾患の負担：近年変化していますか？ 、疫学の中国ジャーナル、Vol。 41、No。10、2020年10月。
[3] Tarazona N、Gimeno-Valiente F、Gambardella V、他局所的な結腸癌における最小限の残存疾患を追跡するための循環腫瘍DNAの標的の次世代シーケンス。アン・オンコル。 2019年11月1日; 30（11）：1804-1812。
[4] Taieb J、AndréT、Auclin E.非転移性結腸癌のための補助療法、新しい基準、視点。がん治療Rev. 2019; 75：1-11。