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最近、JAMA Oncology (IF 33.012) は、復旦大学がん病院の Cai Guo-ring 教授と上海交通大学医学部仁吉病院の Wang Jing 教授のチームによる重要な研究結果 [1] を発表しました。 KUNYUAN BIOLOGY との共同研究: 「循環腫瘍 DNA によるステージ I ～ III の結腸直腸癌の分子残存疾患の早期検出とリスク層別化」メチル化とリスク階層化）」。この研究は、PCR ベースの血液 ctDNA 多重遺伝子メチル化技術を結腸直腸がんの再発予測と再発モニタリングに適用した世界初の多施設研究であり、既存の MRD 検出技術手法と比較して、より費用対効果の高い技術的経路とソリューションを提供するものであり、期待されています。結腸直腸がんの再発予測とモニタリングの臨床利用を大幅に改善し、患者の生存率と生活の質を大幅に改善します。この研究は同誌とその編集者からも高く評価され、今号の重要な推奨論文として掲載され、スペインのフアン・ルイス・バニョブレ教授と米国のアジェイ・ゴエル教授が査読に招待された。この研究は米国の大手生物医学メディアであるGenomeWebでも報じられた。
結腸直腸がん (CRC) は、中国でよく見られる消化管の悪性腫瘍です。 2020年の国際がん研究機関（IARC）のデータによると、中国の新規症例数は55万5,000人で世界の約3分の1を占め、その発生率は中国で一般的ながんの第2位に急上昇している。死亡者数は28万6000人で世界の約3分の1を占め、中国におけるがんによる死亡原因の第5位にランクされている。中国の5番目の死因。診断された患者のうち、TNM ステージ I、II、III、IV がそれぞれ 18.6%、42.5%、30.7%、8.2% であることは注目に値します。患者の80％以上が中期および後期にあり、そのうち44％が肝臓と肺に同時または異時性の遠隔転移を患っており、生存期間に重大な影響を及ぼし、住民の健康を危険にさらし、社会的、経済的大打撃を引き起こしている。重荷。国立がん研究センターの統計によると、中国における結腸直腸がんの治療費の年間平均増加率は約6.9％から9.2％で、診断後1年以内の患者の個人医療費が医療費の60％を占めることもあるという。家族の収入。がん患者は病気に苦しんでおり、また大きな経済的プレッシャーにもさらされています[2]。
結腸直腸がん病変の 90% は外科的に切除でき、腫瘍が早期に発見されるほど根治的外科切除後の 5 年生存率は高くなりますが、根治的切除後の全体の再発率は依然として約 30% です。中国人における結腸直腸がんの5年生存率は、ステージI、II、III、IVでそれぞれ90.1%、72.6%、53.8%、10.4%である。
微小残存病変（MRD）は、根治的治療後の腫瘍再発の主な原因です。近年、固形腫瘍のMRD検出技術は急速に進歩しており、いくつかの重要な観察研究および介入研究により、術後のMRD状態が結腸直腸癌の術後再発リスクを示す可能性があることが確認されています。 ctDNA検査には、非侵襲的、簡単、迅速であり、サンプルへのアクセス性が高く、腫瘍の不均一性を克服できるという利点があります。
結腸がんに関する米国の NCCN ガイドラインと結腸直腸がんに関する中国の CSCO ガイドラインはいずれも、結腸がんにおける術後再発リスクの判定と補助化学療法の選択において、ctDNA 検査が予後予測情報を提供し、ステージ II の患者に対する補助治療の決定を支援できると述べています。またはIII結腸がん。しかし、既存の研究のほとんどは、ハイスループットシークエンシング技術（NGS）に基づくctDNA変異に焦点を当てており、プロセスが複雑で、リードタイムが長く、コストが高く[3]、一般化性にやや欠け、がん患者の間での有病率が低い。
ステージ III の結腸直腸がん患者の場合、NGS ベースの ctDNA 動的モニタリングには 1 回の来院で最大 10,000 ドルの費用がかかり、最大 2 週間の待機期間が必要です。この研究の多重遺伝子メチル化検査である ColonAiQ® を使用すると、患者は 10 分の 1 のコストで動的 ctDNA モニタリングを受けられ、わずか 2 日でレポートを得ることができます。
中国における毎年56万人の結腸直腸がんの新規症例によると、主にステージII～IIIの結腸直腸がんの臨床患者（割合は約70％）は動的モニタリングに対するより緊急の需要を持っており、MRD動的モニタリングの市場規模は、結腸直腸がんは毎年何百万人もの人々に発生しています。
この研究結果は、科学的かつ実践的に重要な意味を持つことがわかります。大規模な前向き臨床研究を通じて、PCR ベースの血液 ctDNA 多重遺伝子メチル化技術が、感度、適時性、費用対効果の両方で結腸直腸がんの再発予測と再発モニタリングに使用でき、精密医療がより多くのがん患者に利益をもたらすことを可能にすることが確認されました。 。この研究は、KUNYが開発した結腸直腸がんの多重遺伝子メチル化検査であるColonAiQ®に基づいており、早期スクリーニングおよび診断におけるその臨床応用価値は中央臨床研究によって確認されています。
2021年の消化器疾患分野のトップ国際ジャーナルであるGastroenterology（IF33.88）は、KUNYAN Biologicalと共同で、復丹大学中山病院、復丹大学がん病院、その他の権威ある医療機関の多施設共同研究結果を報告し、それが確認された。 ColonAiQ® ChangAiQ® は、結腸直腸がんの早期スクリーニングおよび早期診断における優れた性能を評価し、当初は大腸がんへの応用の可能性を検討していました。結腸直腸癌の予後モニタリング。
リスク層別化におけるctDNAメチル化の臨床応用をさらに検証するため、ステージI～IIIの結腸直腸がんにおける治療決定と早期再発モニタリングの指針となるため、研究チームは根治手術を受け、血液サンプルを採取したステージI～IIIの結腸直腸がん患者299人を対象とした。術前 1 週間以内、術後 1 か月以内、および動的血液 ctDNA 検査の術後補助療法中の各フォローアップ ポイント (3 か月間隔)。
まず、ctDNA 検査により、結腸直腸がん患者の再発リスクを術前と術後早期の両方で早期に予測できることがわかりました。術前ctDNA陽性患者は、術前ctDNA陰性患者よりも術後再発の確率が高かった(22.0%>4.7%)。術後早期の ctDNA 検査でも再発リスクは予測されていました。根治的切除後 1 か月後、ctDNA 陽性患者は陰性患者よりも再発する可能性が 17.5 倍高かったのです。研究チームはまた、ctDNA と CEA 検査を組み合わせた場合、再発検出のパフォーマンスがわずかに向上しました (AUC=0.849) が、ctDNA 単独 (AUC=0.839) 検査と比較すると差は有意ではありませんでした。 ctDNA 単独 (AUC=0.839) と比較して差は有意ではありませんでした。 0.839）。
現在、リスク因子と組み合わせた臨床病期分類ががん患者のリスク階層化の主な基礎となっており、現在のパラダイムでは依然として多数の患者が再発しているため[4]、過剰治療や過剰治療などのリスク階層化ツールの改善が緊急に必要とされている。診療所には治療中の人が共存しています。これに基づいて、チームは、臨床再発リスク評価（高リスク（T4/N2）および低リスク（T1-3N1））および補助治療期間（3/6か月）に基づいて、ステージIIIの結腸直腸がん患者をさまざまなサブグループに分類しました。分析の結果、ctDNA陽性患者の高リスクサブグループに属する患者は、6か月の補助療法を受けた場合、再発率が低いことが判明した。 ctDNA陽性患者の低リスクサブグループでは、補助治療サイクルと患者の転帰の間に有意差はなかった。一方、ctDNA陰性患者はctDNA陽性患者よりも予後が著しく良好で、術後の無再発期間（RFS）も長かった。ステージ I および低リスクのステージ II 結腸直腸癌 すべての ctDNA 陰性患者は 2 年以内に再発しませんでした。したがって、ctDNA と臨床的特徴を統合することで、リスク層別化がさらに最適化され、再発がより適切に予測されることが期待されます。
図 1. 結腸直腸癌再発の早期検出のための POM1 での血漿 ctDNA 分析
動的ctDNA検査のさらなる結果は、根治的治療（根治的手術+補助療法後）後の疾患再発モニタリング段階では、動的ctDNA検査が陽性の患者の方が、ctDNAが陰性の患者よりも再発のリスクが有意に高いことを示しました（図3ACD）。また、ctDNA は画像化よりも最大 20 か月早く腫瘍再発を示すことができるため (図 3B)、疾患再発の早期発見とタイムリーな介入の可能性がもたらされます。
図 2. 結腸直腸癌の再発を検出するための縦断コホートに基づく ctDNA 分析
「結腸直腸がんにおける数多くのトランスレーショナルメディスン研究がこの分野をリードしており、特にctDNAベースのMRD検査は、再発リスクの層別化を可能にし、治療決定の指針と早期再発モニタリングを可能にすることで、結腸直腸がん患者の術後管理を強化する大きな可能性を示しています。」
変異検出よりも新規 MRD マーカーとして DNA メチル化を選択する利点は、腫瘍組織の全ゲノム配列スクリーニングを必要とせず、血液検査に直接使用でき、正常細胞由来の体細胞変異の検出による偽陽性結果を回避できることです。組織、良性疾患、クローン造血。
この研究と他の関連研究は、ctDNAベースのMRD検査がステージI～IIIの結腸直腸がんの再発に対する最も重要な独立した危険因子であり、補助療法の「段階的拡大」や「格下げ」などの治療決定の指針として使用できることを確認している。 MRD は、ステージ I ～ III の結腸直腸癌の手術後の再発に対する最も重要な独立した危険因子です。
MRD の分野は、エピジェネティクス (DNA メチル化およびフラグメントミクス) およびゲノミクス (ウルトラディープ ターゲット シークエンシングまたは全ゲノム シークエンシング) に基づいた、数多くの革新的で高感度かつ特異的なアッセイにより急速に進化しています。私たちは、ColonAiQ® が今後も大規模な臨床研究を組織し、アクセスしやすさ、高性能、手頃な価格を兼ね備え、日常の臨床診療で広く使用できる MRD 検査の新しい指標となることを期待しています。」
参考文献
[1] Mo S、Ye L、Wang D、Han L、Zhou S、Wang H、Dai W、Wang Y、Luo W、Wang R、Xu Y、Cai S、Liu R、Wang Z、Cai G. 早期発見循環腫瘍 DNA メチル化によるステージ I から III の結腸直腸癌に対する分子残存疾患とリスク層別化の研究。 JAMAオンコル。 2023年4月20日。
[2] 「中国人における結腸直腸がん疾患の負担: 近年、変化はありますか? 、中国疫学ジャーナル、Ｖｏｌ． 41、第 10 号、2020 年 10 月。
[3] Tarazona N、Gimeno-Valiente F、Gambardella V、他。局所的な結腸癌における最小限の残存病変を追跡するための、循環腫瘍 DNA のターゲットを絞った次世代シークエンシング。アン・オンコル。 2019 年 11 月 1 日;30(11):1804-1812。
[4] Taieb J、André T、Auclin E. 非転移性結腸癌に対する補助療法の改良、新しい基準と視点。 Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11。
投稿時間: 2023 年 4 月 28 日
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